Иммунный отбор определяет антигенность опухоли и влияет на реакцию на ингибиторы контрольных точек.

Nature Genetics, том 55, страницы 451–460 (2023 г.) Процитировать эту статью

13 тысяч доступов

4 цитаты

121 Альтметрика

Подробности о метриках

При раке эволюционные силы отбирают клоны, уклоняющиеся от иммунной системы. Здесь мы проанализировали более 10 000 первичных опухолей и 356 метастазов, обработанных иммунными контрольными точками, используя иммунный dN/dS, соотношение несинонимичных и синонимичных мутаций в иммунопептидоме, для измерения иммунного отбора в когортах и отдельных людях. Мы классифицировали опухоли как иммунноредактированные, когда антигенные мутации были удалены путем негативного отбора, и иммунные ускользнули, когда антигенность была скрыта аберрантной иммунной модуляцией. Только в иммунно-отредактированных опухолях иммунное хищничество было связано с инфильтрацией CD8 Т-клеток. Метастазы, вышедшие из-под иммунитета, давали лучший ответ на иммунотерапию, тогда как пациенты с измененным иммунитетом не получали пользы, что указывает на ранее существовавший механизм резистентности. Аналогичным образом, в продольной когорте лечение ниволумабом удаляет неоантигены исключительно в иммунопептидоме пациентов, не подвергшихся иммунокоррекции, группы с лучшим общим ответом на выживаемость. В нашей работе dN/dS используется для дифференциации иммуноредактируемых и иммуноускользающих опухолей, измерения потенциальной антигенности и, в конечном итоге, помощи в прогнозировании ответа на лечение.

Иммунная система формирует опухолевые геномы, отбирая клоны, обедненные неоантигенами (иммунно отредактированные) или клоны со стратегией уклонения от иммунитета, которая позволяет накапливать неоантигены («ускользнуть от иммунитета»)1,2,3. Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) действуют путем реактивации иммунного хищничества против злокачественных клеток путем удаления «плаща-невидимки», обеспечиваемого сверхэкспрессией путей иммунных контрольных точек, таких как PD1 и CTLA-4. ИКИ широко применяются для лечения рака, особенно меланомы, где исследования показывают необычайную частоту объективного ответа в 30%4. Однако низкий уровень ответа на некоторые типы опухолей и высокотоксичные побочные эффекты дорогостоящего лечения ICI стимулировали поиск более эффективных прогностических биомаркеров. На сегодняшний день биомаркерами, одобренными Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, являются мутационная нагрузка опухоли (TMB), микросателлитная нестабильность (MSI) и экспрессия PDL1. Однако TMB имеет технические ограничения, в том числе низкую прогностическую способность для некоторых опухолей, отсутствие универсального порога для прогнозирования ответа и сильную зависимость от технологии и глубины секвенирования5,6,7,8. Реакция, связанная с MSI, и экспрессия PDL-1 также подвергаются сомнению, поскольку микросателлитно-стабильные (MSS) и PDL-1-отрицательные пациенты также могут демонстрировать клиническую пользу от лечения ICI9,10. Поскольку эти показатели не учитывают основную динамику эволюции опухоли, мы предполагаем, что стратификация пациентов на основе иммунного отбора улучшит ведение пациентов.

Эволюционной метрикой11,12, обычно используемой для выявления отбора в исследованиях рака, является соотношение несинонимичных и синонимичных мутаций, dN/dS13,14,15,16,17. dN/dS использовался для обнаружения генов-драйверов18, измерения коэффициентов селективности при разных размерах клонов19 и демонстрации положительного отбора во время субклональной экспансии20,21. Поскольку несинонимичные мутации могут также генерировать неоантигены путем трансформации аутопептидов, которые не вызывают иммунного ответа из-за центральной толерантности22, в несамопептиды, которые потенциально могут инициировать иммунную реакцию, мы предположили, что иммунный отбор можно измерить путем расчета dN/dS на собственном иммунопептидоме13. Собственный иммунопептидом можно определить как все области генома, которые генерируют пептиды, изначально подвергающиеся воздействию иммунной системы через индивидуальный главный комплекс гистосовместимости (MHC). Несмотря на обширную литературу по иммунному отбору против неоантигенов23,24,25,26,27, лишь немногие исследования оспаривают применение прогнозов на основе MHC для обнаружения иммунного отбора28, поднимая важный вопрос, действительно ли отрицательный отбор отсутствует29, неэффективен ли он во время соматической эволюции30 или вычислительный прогнозы MHC-связывающих пептидов неудовлетворительны31. Помимо этих возможностей, влияние уклонения от иммунного ответа на сигналы иммунного отбора остается неизученным.

0.05). APC, antigen presenting cell; FDR, false discovery rate; pDC, plasma dendritic cell. R indicates Pearson r correlation coefficient./p> 2), putatively indicating positive selection in the immunopeptidome (Fig. 4c). However, our simulations suggest that high-immune dN/dS patients may artificially arise by carrying fewer synonymous mutations in the immunopeptidome than the rest of the cohort (Supplementary Fig. 11a) while having the same overall TMB (Supplementary Fig. 11b). Notably, immune dN/dS for nonresponders remained significantly lower than one when removing individuals with less than two, three or four synonymous mutations in the immunopeptidome respectively (Supplementary Fig. 11c)./p>

2) for a subset of 1,097 patients with CN status and immune dN/dS available (minimum synonymous 1). Individuals with above the median number of deleted escape genes were classified as ‘escaped Del’. A similar approach was used for escaped gains./p> 8% and assumed clonal CN states 1:0, 1:1, 2:0, 2:1 and 2:2. The rest of parameters were default./p>1.21)./p> 5) and immune dN/dS higher than 1.21 were filtered for the analysis of survival. P values were obtained using the ggsurvplot function from the R package ggsurv./p> 2,000). In each simulation, at the final time point, population size and number of nonsynonymous/synonymous mutations in the immunopeptidome was recorded, and mutations present in less than 1% of cells were discarded. Only simulations with more than 1,000 cells were used to estimate immune dN/dS, and results were uploaded to GitHub repository (dNdSSimulator)./p>